天然产物全合成荟萃——抗生素及其他 下载 pdf 百度网盘 epub 免费 2025 电子书 mobi 在线

天然产物全合成是有机合成化学发展水平的集中体现，一些重要天然产物的全合成甚至是有机化学发展中的里程碑。作者选择了一些重要的天然产物，将已发表的全合成工作分析、整理、汇编，形成了《天然产物全合成系列丛书》。《天然产物全合成荟萃：抗生素及其他》为该系列丛书的第三本，介绍了19种著名化合物的全合成。每种化合物的介绍包括：该化合物的背景材料-基本理化性质、天然界来源、历史、生物活性等；按各合成路线的特点及历史发展的过程对迄今为止该种化合物已完成的全合成情况进行归纳整理；结合有机合成学科发展的轨迹以及合成艺术的特点，对这些合成路线和方法进行评述。

《天然产物全合成荟萃：抗生素及其他》对于从事有机合成和药物合成与开发的科研人员，高等院校有机化学与药物化学专业的教师、研究生和高年级本科生具有重要的参考价值。

序一

序二

《天然产物全合成系列丛书》前言

前言

第1章 红霉素 王勇,刘兰英,朱强

第2章 四环素 王燕,刘浩,洪然

第3章 阿克拉霉素酮 吴毓林

第4章 除虫菌素 霍华兴,李文华,洪然

第5章 莫能菌素 蒋晟,曾鑫,姚毅武

第6章 新培拓内酯 鲁翔,洪然

第7章 平板霉素和平板素 姚元山,姚祝军

第8章 碟圆海绵内酯 吴毓林

第9章 帕马霉素 伍贻康

第10章 埃坡霉素A 孙炳峰

第11章 布雷菲德菌素 伍贻康

第12章 萨拉戈萨酸A和C 姚祝军,张兰德

第13章 海绵抑制素甲 尹标林

第14章 多穴藻糖苷A 吴毓林

第15章 番荔枝内酯类 蒋晟,肖奇才,李上

第16章 土槿皮酸 崔凯,姚祝军

第17章 虎眼万年青皂甙OSW-1 肖国志,俞飚

第18章 先锋甾亭1 田伟生,史勇

第19章 考替甾亭A 史勇,田伟生

缩略语

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第1章　红　霉　素

　　红霉素（erythromycin）是由红链丝菌（Streptomyceserythreus）产生的一种大环内酯类抗生素。它是由一个14员环的内酯、一个含二甲氨基的己糖D-去羟胺（D-desosamine）和一个含甲基和甲氧基的庚糖L-分支糖（L-cladinose）结合而成。分子中共有18个不对称碳原子，其中8个分布在糖部分，10个排列在14员内酯环中。自1952年开始临床应用以来，红霉素拯救了无数人的生命。它主要用于耐药的金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其适用于青霉素过敏者。之后的研究还发现红霉素及其新衍生物的其他重要用途［1 ，2］ ：①广泛用于治疗支原体、衣原体、脲原体引起的感染与性传染疾病；②治疗军团菌病的药物；③医治弯曲杆菌所致的急性腹泻；④治疗由Ⅰ型人T细胞白血病病毒（HTLV-Ⅰ）引起的脊髓病；⑤治疗隐孢子虫感染；⑥治疗艾滋病患者的弓形虫感染；⑦对绿脓杆菌弥漫性细支气管炎给予少量红霉素的长期治疗取得显著疗效；

⑧由于红霉素等能增强胃肠蠕动，成功地用于治疗反射性肠梗阻与糖尿病性胃轻瘫。但是红霉素的结构十分复杂，又有许多手性中心，因此合成起来相当困难。

红霉素含有六种结构很相近的异构体（分别为A、B、C、D、E、F，它们的结构式、相对分子质量、分子式如Figure1和Table1所示）［3］ ，其主要成分是红霉素A

（1）。红霉素B和红霉素C的理化性质与红霉素A相似，但它们的抗菌活性只有红霉素A的30%～60%。红霉素D是红霉素链菌生物合成的中间产物。在研究工作和临床实践中，红霉素A使用得广泛，除非特别指出，红霉素均指的是红霉素A。

红霉素的独特结构和多种生物活性强烈地吸引着世界上各大研究组对它的化学合成进行研究。20世纪50年代，诺贝尔奖得主、著名的合成化学家Wood-ward［4］ 曾断言：红霉素不对称中心多，太复杂，完全没有合成的希望。然而，时隔25年后，正是由他本人领导的研究小组首次报道了红霉素的不对称全合成［5］ ，他们

Figure1　红霉素异构体Table1　红霉素异构体

红霉素异构体 R R1 R2 分子式 相对分子质量

红霉素A O H CH3 H C37H67NO13 733.93

红霉素B H CH3 H C37H67NO12 719.93

红霉素C O H H H C36H65NO13 719.90

红霉素D H H H C36H65NO12 703.90

红霉素E O H CH3 O C37H66NO14 748.92

红霉素F O H CH3 O H C37H67NO14 749.93

的合成工作表现出了很高的有机合成技巧，可以看作是现代有机合成化学的有代表性的成就之一。之后越来越多的团队投入到对该化合物的全合成、半合成以及关键基团的合成研究中。本章就迄今为止已报道的有关红霉素A的合成作一概述。

1.1　红霉素合成路线

1.1.1　Woodward小组的全合成路线［5］

　　红霉素的立体选择性全合成方案是在伍德沃德生前设计好的，在他去世之后，YoshitoKishi继任了他的工作。首先合成了含10个不对称碳、并且都处于指定构型的长链多羟基酸，然后用Corey的方法关环形成14员大环内酯，后两个糖分子以苷键形式连接在大环上。这一合成工作前后经历了10年的时间，合成的红霉素理化性质与从天然产物中提取的完全一致。红霉素A的全合成分三个阶段进行。

1.1.1.1　大环内酯母体酸体系的合成

14员环内酯水解后，即得到大环内酯母体酸2。2含有10个不对称碳原子、6个手性甲基、6个羟基和1个羰基。其结构如下。

由于顺式二硫杂十氢萘衍生物3的取代形式和立体化学与2的C3―C8和C9―C13相似，且硫杂六员环具有足够的刚性结构，可立体专一性地控制新生成的手性中心。3脱硫后即可得到所需要的甲基取代的非环体系，因此，伍德沃德选择化合物3作为合成2的两个部分的共同中间体。这是整个全合成的合成设计基础。

合成3所需的原料4［6a，6b］、5［6c］的合成方法有文献可参考。在对甲苯磺酸存在下，6与原甲酸三甲酯反应生成缩酮7，再经过氯代，硫代和水解转化为环状二硫代化合物10。10与（-）-樟脑酰氯反应生成非对映异构体酯的混合物，可用重结晶法将它们分开，水解得到光学纯的（+）-4（Scheme1），总收率65%。

Scheme1　ReagentsandConditions：（a）（MeO）3CH，TsOH，MeOH.（b）NCS.（c）S＝C（NH2）2.

（d）OH-，H +.（e）①（-）-樟脑酰氯；②NaOMe，MeOH，65%for5steps.

苄氧基丁酸甲酯11用LDA处理后和过量的甲酸甲酯缩合后生成甲酰基衍生物12。在硫酸催化下，12和原甲酸三甲酯反应生成缩醛13，接着用四氢铝锂还原得到14，甲磺酰化后即得到5（Scheme2），总收率60%。

Scheme2　ReagentsandConditions：（a）（i-Pr）2NLi，HCOOCH3.（b）（MeO）3CH，MeOH，H2SO4.（c）LiAlH4.（d）MsCl，Py，60%for4steps.

在碱性条件下，4和5缩合生成非对映异构体的混合物15，未经分离，直接用乙酸水溶液处理即得到非对映异构的酮醛混合物16。经硅胶催化的aldol缩合生成17和18，经分离后，得到二者的纯化合物，选择18继续反应。室温下，羟基MsCl保护后在氧化铝条件下消除得到烯酮19，再经硼氢化钠还原得到烯醇20。其结构中羟基用MOM保护，得到21，在四氧化锇条件下双羟化，生成二醇22。羟基用2，2-二甲氧基丙烷保护后，即得到产物3（Scheme3）。

Scheme3　ReagentsandConditions：（a）NaH，THF，Me2SO，rt.（b）AcOH，H2O，rt.

（c）MsCl，Py，rt.（d）alumina，EtOAc，rt.（e）NaBH4MeOH，0℃，70%.（f）MeOCH2I，KH，THF，0℃.（g）①OsO4，ether，rt；②NaHSO3，aqueousPyt，10%～12%from4.（h）Me2C（OMe）2，TsOH，CH2Cl2，0℃，85%.，r，

3在三氟乙酸作用下，脱MOM保护基得到醇23。Swern氧化得到酮24，该化合物是合成2的C3―C8部分的中间体（Scheme4）。

化合物3经RaneyNi还原脱硫并脱去苄基，得到伯醇25。接着在邻硝基腈硒基苯和三正丁基膦作用下将羟基转化为邻硝基硒基苯，经过氧化氢氧化后，消除生成端烯26。经臭氧氧化成醛27，该化合物是合成2的C9―C13部分的中间体（Scheme5）。

Scheme4　ReagentsandConditions：（a）TFA，DCM，rt.（b）①（CF3CO）2O，Me2SO，DCM，-60℃；②（i-Pr）2NEt，-60～0℃，85%for2steps.

Scheme5　ReagentsandConditions：（a）RaneyNi（W2），EtOH，reflux.（b）①o-NO2C6H4SeCN，P（n-Bu）3，THF，rt；②30%H2O2，THF，rt.（c）①O3，MeOH，DCM，-78℃；②Me2S，NaHCO3，-78℃tort，80%for3steps.

在均三甲苯基锂作用下，24和27发生aldol缩合反应得到羟基酮化合物28。Swern氧化得到二酮29，在碱性条件下烯醇化，乙酰化后生成化合物30。羰基经硼氢化钠还原得到仲醇31，形成甲磺酸酯后，脱去乙酰基并消除甲磺酸酯生成烯酮32。苄硫醇负离子对烯酮共轭加成得到33，羰基经四氢铝锂还原并乙酰化，生成酯34。同样经RaneyNi还原脱硫得到一级醇。经过上述相同的步骤，将一级醇转化为醛35，与丙酸叔丁基硫醇酯aldol缩合生成化合物36′，可惜新生成的手性甲基构型与所需求的构型相反。36′经叔丁基锂拔氢后，用乙酸淬灭烯醇负离子得到甲基构型反转的化合物36，它的C2～C13各不对称碳原子的构型都符合红霉素大环内酯母体酸2的要求（Scheme6）。

1.1.1.2　14员环内酯的合成

为了开展下一步的合成工作，伍德沃德等全面研究了红霉素A大环内酯母体酸衍生物的大环内酯化反应中关环前体的结构和关环活性的关系。结果发现，必须将所合成的化合物36的C9改变成S-构型，以及C3―C5和C9―C11用环型保护基固定其分子的局部构象，才能完成红霉素A大环内酯的合成。另外，考虑到各个基团必须能耐受以后合成步骤的反应条件，伍德沃德等设计了一个9S-氨基衍生物，即化合物43［7］ 。43的合成如下。

36在碳酸钠甲醇条件下，脱去乙酰基的同时发生酯交换，然后C3位和C9位Scheme6　ReagentsandConditions：（a）mesityllithium，THF，-50℃，76%．（b）①（CF3CO）2O，Me2SO，DCM，-60℃；②（i-Pr）2NEt，-60～0℃.（c）①KH，HMPA，THF，0～-78℃；

②AcCl，-78℃.（d）NaBH4，MeOH，DCM，-20℃.（e）①MsCl，Py，0℃；②DMAP，Py，MeOH，30℃.（f）PhCH2SH，n-BuLi，THF，-50℃83%for4steps.（g）①LiAlH4，ether，-20℃；②Ac2O，DMAP，DCM，0℃，93%teps.（h）①RaneyNi（W2），EtOH，reflux；②o-NO2C6H4SeCN，P（n-Bu）3，THF，rt；③30%H2O2，THF，rt；④O3，MeOH，DCM，-78℃；⑤Me2S，NaHCO3，-78℃tort，66%.（i）①EtCOSCMe3，LDA，THF，-110℃；②t-BuLi，（CH2NMe2）2，THF，-110℃；③AcOH，-110℃，85%.for2s，

羟基选择性地保护得到化合物37。37在氢氧化锂和双氧水条件下，生成亲核性更强，但碱性更弱的过氧化氢氧化锂，选择性地水解C3位羟基；C9位甲磺酸酯经过

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吴毓林编著的《天然产物全合成荟萃--抗生素及其他》介绍了19种著名化合物的全合成。本书对于从事**合成和药物合成与开发的科研人员，高等院校**化学与药物化学专业的教师、研究生和高年级本科生具有重要的参考价值。

书籍介绍

《天然产物全合成荟萃:抗生素及其他》内容简介：天然产物全合成是有机合成化学发展水平的集中体现，一些重要天然产物的全合成甚至是有机化学发展中的里程碑。作者选择了一些重要的天然产物，将已发表的全合成工作分析、整理、汇编，形成了《天然产物全合成系列丛书》。《天然产物全合成荟萃：抗生素及其他》为该系列丛书的第三本，介绍了19种著名化合物的全合成。每种化合物的介绍包括：该化合物的背景材料基本理化性质、天然界来源、历史、生物活性等；按各合成路线的特点及历史发展的过程对迄今为止该种化合物已完成的全合成情况进行归纳整理；结合有机合成学科发展的轨迹以及合成艺术的特点，对这些合成路线和方法进行评述。

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