早期药物开发：将候选药物推向临床（中文翻译版） 下载 pdf 百度网盘 epub 免费 2025 电子书 mobi 在线

本书从原料药、药物产品、药代动力学与药效学、毒理学及知识产权五个方面详尽阐述了早期药物开发所涉及的各个方面，具体内容*括原料药工艺放大、杂质及质量控制、药代动力学、GLP毒理学研究，以及候选药物溶解度、晶型、盐形和制剂等诸多关键要素。此外，本书还详细论述了药物合作研究、知识产权和*利*护的经验及策略。本书作者大多具有大型跨*制药公司的多年工作经验，编写中除了阐述原理，分享经验外，还辅以生动形象的研究实例。

目录

第1章 早期药物开发：将候选化合物推向临床 1

第**分 原料药

第2章 原料药早期工艺开发概述 9

2.1 引言 9

2.2 API工艺开发概述 9

2.3 从药物发现到工艺开发的过渡 11

2.4 工艺开发的组织架构 13

2.5 工艺研发设备 19

2.6 总结 22

第3章 药物发现向药物开发的过渡 25

3.1 引言 25

3.2 1980年以前药物发现向药物开发的过渡 25

3.3 20世纪80年代药物发现向药物开发的过渡 27

3.4 20世纪90年代药物发现向药物开发的过渡 27

3.5 目前在BMS的实践 33

3.6 在小型生物技术公司中的应用 36

3.7 在CRO中的应用 37

3.8 总结 38

第4章 原料药成本：从药物发现到早期开发 41

4.1 引言 41

4.2 研究*段 41

4.3 合成路线转化和扩展的策略 43

4.4 原料因素 44

4.5 *括制备色谱法在内的替代路线和技术的持续评估 44

4.6 初始产品成本预测 46

4.7 产品成本与集中生产时间周期 47

4.8 合成路线的转化和放大：策略选择 47

4.9 准备产品成本估算 48

4.10 附加花费 54

4.11 长期考虑 57

4.12 总结 58

第5章 工艺开发新技术 61

5.1 引言 61

5.2 合成生物化学 63

5.3 化学催化 74

5.4 连续化学 84

5.5 总结 91

第6章 有关沃替西汀和早期药物研发层面的思考 100

6.1 引言 100

6.2 沃替西汀的合成 101

6.3 沃替西汀的代谢产物 108

6.4 总结 113

第7章 HCV化疗药物4′-叠氮基-2′β-甲基-2′-脱氧胞嘧啶及其前药的合成工艺开发 117

7.1 引言 117

7.2 （2′R）-2′-脱氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路线 121

7.3 脱水和碘叠氮化反应步骤 125

7.4 C-4′位官能化 125

7.5 API的合成 128

7.6 固态选择 129

7.7 工艺* 130

7.8 杂质研究策略 131

7.9 总结 133

第二*分 药物产品

第8章 溶解性与渗透性及其相互作用 139

8.1 引言 139

8.2 溶解度 142

8.3 渗透性 146

8.4 溶解度-渗透性相互作用 151

8.5 总结 153

第9章 原料药的固态性质 164

9.1 引言 164

9.2 非晶态和晶态：基本概念 165

9.3 原料药的物理性质 173

9.4 总结 178

第10章 盐和共晶的筛选 184

10.1 引言 184

10.2 筛选 185

10.3 盐/共晶的选择 195

10.4 放大 198

10.5 制剂注意事项 200

10.6 法规方面 205

10.7 案例研究 206

10.8 总结 207

第11章 降低粒径：从微米级到纳米级 217

11.1 粒径的战略计划和风险管控 217

11.2 粒径降低技术 218

11.3 粒径分析 221

11.4 生物利用度和期望的粒径 230

11.5 早期药物开发中基于降低粒径的制剂方法 233

11.6 上市药物制成纳米级晶体颗粒的*势 235

11.7 纳米级晶体颗粒的展望 237

11.8 总结 239

第12章 早期药物开发——从候选药物到临床试验 244

12.1 临床前制剂的选择 244

12.2 *次人体试验的制剂选择 250

12.3 总结 261

第13章 临床前研究药物纳米混悬剂制备实用指南及体内案例研究 266

13.1 引言 266

13.2 根据化合物性质和研究类型选择合适的制剂类型 268

13.3 微米混悬剂 270

13.4 纳米混悬剂 271

13.5 制备方法 273

13.6 确定体内剂量和给药途径之前的其他表征和考虑因素 279

13.7 案例研究 281

13.8 总结 286

第三*分 药代动力学与药效学

第14章 药代动力学和药效学的推理整合及其在药物发现中的重要性 293

14.1 引言 293

14.2 对靶点生物学的认识 295

14.3 浓度-响应关系和时间延迟 298

14.4 浓度和响应之间的实时差异 304

14.5 转化背景和选项 308

14.6 跨学科交流 310

14.7 总结 314

第15章 人体药代动力学和药效学的预测 317

15.1 引言 317

15.2 人体药代动力学预测 318

15.3 人体PK/PD预测 331

15.4 剂量预测 336

15.5 PK和PK/PD预测中不确定性的预估与传输 338

15.6 未来展望 338

第16章 小分子靶向抗癌药物的转化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制剂克唑替尼和劳拉替尼的案例研究 344

16.1 引言 344

16.2 肿瘤学的转化药理学 345

16.3 定量M&S方法 346

16.4 案例研究：克唑替尼 351

16.5 案例研究：劳拉替尼 359

16.6 总结 365

第17章 定量和转化建模在药物发现和早期开发决策中的应用 373

17.1 引言 373

17.2 *经科学：预测新靶点的临床有效暴露量和剂量方案 376

17.3 糖尿病：利用平台方法在临床先导化合物和候补化合物之间进行双向转化和知识整合 379

17.4 抗菌药：半机械转化PK/PD模型用于指导药物联用临床试验中的*佳剂量选择 384

17.5 抗炎：根据与竞争对手候选药物的潜在差异性对比尽早制定决策 389

17.6 总结 390

第**分 毒理学

第18章 临床前毒理学评* 399

18.1 概述 399

18.2 结论 413

第19章 非临床*药理学 421

19.1 引言 421

19.2 历史背景 422

19.3 监管框架 422

19.4 在药物发现和候选药物选择中的作用 423

19.5 *次人体研究的准备 425

19.6 从非临床*药理学到临床的转化 432

19.7 未来方向和当前讨论 433

19.8 总结 434

第20章 计算预测毒理学 438

20.1 引言 438

20.2 预测毒理学 439

20.3 预测建模 440

20.4 行业观点 445

20.5 监管观点 452

20.6 总结 454

第21章 先导*化中的基因毒性风险应对：PDE10A抑制剂案例研究 461

21.1 引言 461

21.2 先导化合物*化项目：寻找PDE10A抑制剂 462

21.3 基于转录分析的多重药理作用捕获 463

21.4 基于高内涵成像的*立确认 464

21.5 基于体外微核试验的转录*征验证 468

21.6 数据的整合 469

21.7 潜在的构效关系假说 470

21.8 总结 471

第22章 药物临床前开发的*性和DMPK*性的综合*化：S1P1激动剂的研发历程 478

22.1 S1P1激动剂先导化合物的*化方案简介 478

22.2 尽早关注临床前*性 480

22.3 大鼠芳香烃受体激活情况的观察 482

22.4 非啮齿动物中的CYP 1A自身诱导 483

22.5 芳香烃受体的生物学*性及其功能简介 484

22.6 AhR结合和CYP1A诱导在药物研发中的注意事项 486

22.7 数据反馈：先导化合物*化中的战略调整 487

22.8 反复实验确定候选药物分子 492

22.9 人体AhR激动剂试验 494

22.10 通过S1P受体选择性将心血管风险降**低 495

22.11 剂量定位是先导化合物*化的重点 496

22.12 多个候选药物的开发 497

22.13 总结 497

第23章 从TRAIL到ONC201：癌症选择性相关通路靶向药物开发中*性获益的案例研究 502

23.1 引言：毒性是临床试验失败的原因之* 502

23.2 在研究伊始*解决*性问题：针对肿瘤*异性通路 502

23.3 *大限度提高疗效并降低毒性 505

23.4 利用临床前动物研究预测临床表现 507

23.5 将体内、体外研究经验应用于临床试验 509

23.6 总结 509

第五*分 知识产权

第24章 早期药物开发相关的*利法 519

24.1 引言 519

24.2 *利*护概述 519

24.3 *利*护的要求 521

24.4 *利侵权 524

24.5 药物研发概况 525

24.6 延长药品的生命周期 526

24.7 总结 532

第25章 *利*护策略 534

25.1 *利*护的效益 534

25.2 可*利性的要求 535

25.3 *利组合的重要性 537

25.4 *利组合的规划 539

25.5 *利申请的时间安排 543

25.6 *利申请的开展 545

25.7 通过其他申请扩大*利的覆盖范围 547

25.8 授权*利的修改 549

25.9 总结 551

第26章 知识产权：从仿制药和*新药的角度审视*利前景 552

26.1 引言 552

26.2 *护品牌药物的市场*占权 552

26.3 *利悬崖 555

26.4 *利挑战（第Ⅳ段）问题 557

26.5 禁令 558

26.6 仿制药公司的目标 561

26.7 *新药公司采用的策略 562

26.8 仿制药公司的策略 568

26.9 总结 571

第27章 药物合作开发中的*利注意事项 573

27.1 引言 573

27.2 什么是知识产权 574

27.3 合作研究开展之前 576

27.4 合作研究结束后的相关问题及*利问题 589

27.5 合作关系*止（倒闭或关系破裂）591

27.6 总结 592

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书籍介绍

《早期药物开发：将候选药物推向临床（中文翻译版）》从原料药、药物产品、药代动力学与药效学、毒理学及知识产权五个方面详尽阐述了早期药物开发所涉及的各个方面，具体内容包括原料药工艺放大、杂质及质量控制、药代动力学、GLP毒理学研究，以及候选药物溶解度、晶型、盐形和制剂等诸多关键要素。此外，《早期药物开发：将候选药物推向临床（中文翻译版）》还详细论述了药物合作研究、知识产权和专利保护的经验及策略。《早期药物开发：将候选药物推向临床（中文翻译版）》作者大多具有大型跨国制药公司的多年工作经验，编写中除了阐述原理，分享经验外，还辅以生动形象的研究实例。